生物标志物手册

第1章　绪论 1
1.1　定义 1
1.2　历史上的生物标志物 2
1.3　生物标志物的分类 2
1.3.1　响应治疗措施的生物标志物 3
1.3.2　药物动力学/药效学的生物标志物 4
1.3.3　预测生物标志物 4
1.3.4　有效生物标志物 4
1.4　生物标志物的类型 5
1.4.1　基因作为生物标志物 5
1.4.2　蛋白质作为生物标志物 6
1.4.3　蛋白质组学 6
1.4.4　DNA生物标志物 7
1.4.5　线粒体DNA 7
1.4.6　线粒体突变 7
1.4.7　RNA生物标志物 7
1.4.8　转录组学 8
1.4.9　微RNA 9
1.4.10　代谢物组学 9
1.4.11　糖组学 10
1.4.12　单核苷酸多态性 10
1.4.13　单体型分析 10
1.4.14　疾病的细胞生物标志物 11
1.4.15　干细胞生物标志物 11
1.4.16　癌症干细胞生物标志物 12
1.4.17　内皮糖蛋白作为干细胞的功能性生物标志物 12
1.4.18　p75NTR作为分离脂肪组织来源干细胞的生物标志物 12
1.4.19　蛋白质表达谱作为干细胞生物标志物 13
1.4.20　StemPrO(r) EZChekTM用于分析人类胚胎干细胞（hESC）
　 生物标志物 13
1.4.21　阶段特异性胚胎抗原4（SSEA-4）作为骨髓间充质干细胞
（MSC）的生物标志物 13
1.4.22　自身抗体作为自身免疫性疾病的生物标志物 14
1.5　理想的生物标志物 15
1.6　生物标志物和系统生物学 15
1.7　生物标志物与其他技术及医疗保健的关系 17
1.7.1　生物标志物和转化医学 17
1.7.2　医疗保健中使用生物标志物的局限性 18
第2章　用于发现生物标志物的技术 19
2.1　引言 19
2.2　生物标志物在组织和体液内的检测 19
2.3　呼吸中的疾病生物标志物 19
2.3.1　挥发性有机化合物的便携式呼吸检测 20
2.3.2　通过感知技术检测呼吸生物标志物 20
2.3.3　光频梳光谱检测呼吸生物标志物 20
2.4　基因组技术 21
2.4.1　基因表达 21
2.4.2　组织微阵列用于生物标志物研究 23
2.5　表观基因组技术 23
2.6　蛋白质组学技术 25
2.6.1　二维凝胶电泳（2D GE） 26
2.6.2　同位素亲和标签 26
2.6.3　质谱仪 27
2.6.4　液相色谱-MS联用 31
2.6.5　蛋白质断层扫描技术 31
2.6.6　蛋白质生物芯片/微阵列和生物标志物 31
2.6.7　实时PCR用于蛋白质生物标志物的定量 32
2.6.8　磁珠用于蛋白质生物标志物的发现 33
2.6.9　CellCarta(r)蛋白质组学平台 33
2.6.10　MASStermindTM 33
2.6.11　体液中寻找生物标志物 34
2.6.12　血浆中蛋白质生物标志物发现的挑战和对策 34
2.6.13　尿液蛋白质组中的生物标志物 38
2.6.14　体液和组织中的多肽作为疾病生物标志物 38
2.6.15　蛋白质生物标志物的实验室间的重现性验证 40
2.6.16　不同组织中相似蛋白质生物标志物的意义 41
2.7　糖组学技术 41
2.8　代谢物组学技术 42
2.8.1　基于MS的试剂盒用于发现血浆中的代谢生物标志物 42
2.8.2　毛细管电泳用于尿液分析 43
2.8.3　脂质分析 43
2.8.4　代谢物组学在生物标志物鉴定和类型识别中的作用 43
2.8.5　大规模人类代谢物组学研究中生物标志物的验证 44
2.9　脂类组学 44
2.10　生物标志物的荧光指示剂 45
2.11　分子成像技术 45
2.11.1　计算机断层扫描 46
2.11.2　磁共振成像 46
2.11.3　正电子发射断层扫描 46
2.11.4　成像生物标志物的优点 47
2.11.5　分子成像用于监测体内基因表达 47
2.11.6　体内分子成像作为生物标志物 48
2.11.7　分子成像面临的挑战和未来的前景 48
2.11.8　临床实践中的分子成像 49
2.12　核磁共振 49
2.12.1　化学衍生化提高NMR的生物标志物检测 50
2.12.2　代谢通量组学 50
2.13　纳米生物技术 50
2.13.1　纳米材料用于生物标记 51
2.13.2　纳米蛋白质组学和生物标志物 53
2.13.3　纳米粒子用于分子成像 53
2.13.4　纳米粒子用于生物标志物发现 54
2.13.5　核蛋白纳米器件用于癌症生物标志物的检测 54
2.13.6　纳米生物技术在生物标志物中应用的未来展望 55
2.14　生物信息学 55
2.14.1　生物标志物的工作流程指南 55
2.14.2　微阵列数据分析用于选择有用的生物标志物 55
2.14.3　生物信息学在蛋白质组学生物标志物发现中的作用 56
2.14.4　生物信息学在癌症生物标志物检测中的作用 56
2.14.5　生物标志物数据库 57
2.14.6　基因网络作为生物标志物 57
2.15　生物标志物发现和发展中的误区 58
第3章　生物标志物与分子诊断 59
3.1　引言 59
3.2　分子诊断技术 59
3.2.1　聚合酶链反应 59
3.2.2　PCR-ELISA联合法 61
3.2.3　非PCR方法 61
3.2.4　转录介导的扩增 62
3.2.5　基因表达的快速分析 62
3.2.6　WAVE核苷酸片段分析系统 62
3.2.7　共轭小沟结合物DNA探针 63
3.2.8　滚环扩增技术 64
3.2.9　环-环扩增 65
3.2.10　生物芯片和微阵列 66
3.3　miRNA检测和表达分析 67
3.3.1　实时PCR用于miRNA基因表达分析 68
3.3.2　利用LNA探讨miRNA 68
3.3.3　微阵列用于miRNA基因表达分析 68
第4章　生物标志物用于药物发现与开发 70
4.1　引言 70
4.2　生物标志物技术用于药物发现 71
4.2.1　蛋白质组学生物标志物用于药物发现 71
4.2.2　化学蛋白质组学 71
4.2.3　转录组学用于药物发现 72
4.2.4　代谢物组学用于药物发现 72
4.3　生物标志物和药物安全 73
4.3.1　药物不良反应的生物标志物 73
4.3.2　生物标志物在药物安全性研究中的应用 74
4.3.3　基因组学技术用于毒理学生物标志物 74
4.3.4　蛋白质组学技术用于毒理学生物标志物 75
4.3.5　代谢组学技术用于毒理学生物标志物 75
4.3.6　集成基因组学和代谢组学数据用于开发毒性生物标志物 75
4.3.7　基于生物标志物的毒理学研究 76
4.4　生物标志物用于药物开发 80
4.4.1　代谢组学/代谢物组学在药物开发中的应用 80
4.4.2　药代动力学/药效学生物标志物在药物开发中的作用 80
4.4.3　分子成像作为生物标志物用于药物开发 81
4.4.4　临床试验中的生物标志物 84
4.4.5　制药公司对生物标志物的应用 86
4.4.6　心血管疾病的药物开发 87
4.4.7　神经系统疾病的药物开发 87
4.4.8　基于生物标志物的药物开发的未来展望 88
第5章　医疗保健中生物标志物的作用 91
5.1　引言 91
5.2　炎症生物标志物 91
5.3　氧化应激的生物标志物 92
5.3.1　氧化DNA损伤 92
5.3.2　蛋白质作为疾病中氧化应激的生物标志物 92
5.3.3　1,4-二羟基壬烷巯基尿酸 92
5.3.4　代谢性疾病的生物标志物 92
5.4　免疫疾病的生物标志物 97
5.4.1　移植器官衰竭的生物标志物 97
5.4.2　系统性红斑狼疮 100
5.5　肌肉骨骼疾病的生物标志物 102
5.5.1　类风湿性关节炎的生物标志物 102
5.5.2　脊椎关节炎的生物标志物 102
5.5.3　骨关节炎的生物标志物 103
5.6　骨质疏松症的生物标志物 105
5.6.1　双X线骨密度仪 105
5.6.2　定量CT和MRI骨骼成像 105
5.6.3　骨质疏松症生物标志物的检测方法 105
5.6.4　感染性疾病的生物标志物 106
5.6.5　蛋白质组学用于发现感染生物标志物 108
5.6.6　全身炎症反应综合征 109
5.6.7　肺结核 109
5.6.8　病毒感染的生物标志物 111
5.6.9　寄生虫感染的生物标志物 114
5.7　肝脏疾病的生物标志物 116
5.7.1　肝脏疾病的呼吸生物标志物 116
5.7.2　病毒性乙肝和丙肝的生物标志物 116
5.7.3　肝损伤的生物标志物 117
5.7.4　肝硬化的生物标志物 118
5.7.5　FibroMax 118
5.8　胰腺炎的生物标志物 118
5.9　肾脏疾病的生物标志物 119
5.9.1　胱抑素C作为肾小球滤过率的生物标志物 119
5.9.2　急性肾损伤的蛋白质组学生物标志物 119
5.9.3　狼疮性肾炎的生物标志物 120
5.9.4　糖尿病肾病的生物标志物 120
5.10　肺部疾病的生物标志物 120
5.10.1　肺部疾病中氧化应激的生物标志物 121
5.10.2　急性呼吸窘迫综合征存活的生物标志物 122
5.10.3　肺表面活性蛋白作为肺疾病的生物标志物 122
5.10.4　慢性阻塞性肺病的生物标志物 123
5.10.5　哮喘的生物标志物 124
5.10.6　囊性纤维化的生物标志物 127
5.10.7　肺动脉栓塞的生物标志物 128
5.11　妇产科中的生物标志物 128
5.11.1　先兆子痫的生物标志物 128
5.11.2　早产的生物标志物 131
5.11.3　并发性妊娠中的氧化应激生物标志物 132
5.11.4　经前焦虑症的生物标志物 132
5.11.5　子宫内膜异位症的生物标志物 132
5.11.6　母体血液中的胎儿生物标志物 133
5.12　遗传病的生物标志物 133
5.12.1　唐氏综合征的生物标志物 133
5.12.2　肌肉营养不良症的生物标志物 134
5.12.3　苯丙酮尿症的生物标志物 134
5.12.4　溶酶体贮积症的生物标志物 135
5.13　衰老的生物标志物 136
5.13.1　在遗传同质化人群中研究衰老的生物标志物 138
5.13.2　基因作为衰老的生物标志物 138
5.13.3　生物信息学在搜索衰老生物标志物中的作用 139
5.13.4　热量限制对长寿生物标志物的影响 139
5.14　其他失调的生物标志物 139
5.14.1　炎症性肠病的生物标志物 139
5.14.2　勃起功能障碍的生物标志物 140
5.14.3　中暑的生物标志物 141
5.14.4　疼痛的生物标志物 141
5.14.5　鼻一氧化氮作为鼻窦炎治疗反应的生物标志物 143
5.14.6　多种疾病共有的生物标志物 143
5.15　生物标志物和营养 144
5.15.1　营养流行病学中的生物标志物 144
5.15.2　营养状况的生物标志物 144
5.15.3　支链氨基酸状态的生物标志物 145
5.15.4　热量限制的生物标志物 145
5.15.5　营养不良的生物标志物 145
5.15.6　蛋白质组学生物标志物和营养 145
5.16　人类疾病中基因-环境相互作用的生物标志物 146
5.17　未来生物标志物在卫生保健中的作用 146
5.18　卫生保健以外生物标志物的应用 147
5.18.1　应对生物恐怖主义 147
5.18.2　监测环境毒素人体暴露的生物标志物 147
5.18.3　动物保健中生物标志物的应用 148
第6章　癌症生物标志物 149
6.1　引言 149
6.1.1　理想的癌症生物标志物 149
6.1.2　癌症单个和多个生物标志物的对比 150
6.2　癌症生物标志物的类别 151
6.2.1　miRNA作为癌症生物标志物 152
6.2.2　癌症中表观基因沉默的生物标志物 155
6.2.3　癌症的免疫生物标志物 155
6.3　癌症的分子诊断技术 156
6.4　用于检测癌症生物标志物的技术 157
6.4.1　基因组学技术用于癌症生物标志物 157
6.4.2　组织微阵列用于研究癌症生物标志物 161
6.4.3　癌症的分子指纹图谱 162
6.4.4　癌症中的炎症生物标志物 163
6.4.5　用于检测癌症生物标志物的蛋白质组学技术 163
6.4.6　癌症的代谢组学生物标志物 171
6.4.7　表位组学用于癌症的早期检测 172
6.4.8　DNA甲基化生物标志物的检测 173
6.4.9　纳米生物技术用于癌症的早期检测以改善治疗 177
6.4.10　相比正常组织癌症中选择性表达的生物标志物 177
6.4.11　超声辐射增强肿瘤生物标志物的释放 177
6.4.12　癌症生物标志物的体内成像 178
6.4.13　激肽释放酶基因家族与癌症生物标志物 179
6.4.14　血液中的循环癌细胞作为癌症生物标志物 180
6.5　癌症生物标志物的应用 181
6.5.1　使用生物标志物进行癌症分类 181
6.5.2　使用生物标志物用于癌症早期检测 181
6.5.3　生物标志物在癌症诊断中的应用 182
6.5.4　生物标志物在癌症的诊断和治疗中的应用 183
6.5.5　用于癌症治疗效果评价的生物标志物 184
6.5.6　血管生成生物标志物用于开发抗血管生成疗法 186
6.5.7　癌症耐药性的生物标志物 188
6.5.8　放射暴露的生物标志物 189
6.6　生物标志物在肿瘤药物开发中的作用 189
6.6.1　肿瘤分子成像作为药物开发的指南 190
6.6.2　头发中的生物标志物用于评估癌症治疗 191
6.6.3　抗癌药物的分子靶标作为生物标志物 192
6.6.4　肿瘤学研究中的安全性生物标志物 192
6.6.5　生物标志物在抗癌药物I期临床试验中的作用 192
6.7　依据肿瘤位置/类型的生物标志物 193
6.7.1　膀胱癌的生物标志物 193
6.7.2　脑肿瘤的生物标志物 194
6.7.3　乳腺癌的生物标志物 198
6.7.4　宫颈癌生物标志物 212
6.7.5　胃肠道癌症生物标志物 214
6.7.6　头颈部癌 219
6.7.7　白血病的生物标志物 219
6.7.8　肝癌的生物标志物 223
6.7.9　肺癌的生物标志物 224
6.7.10　恶性胸膜间皮瘤 231
6.7.11　黑色素瘤的生物标志物 232
6.7.12　鼻咽癌生物标志物 234
6.7.13　口腔癌的生物标志物 236
6.7.14　卵巢癌的生物标志物 237
6.7.15　胰腺癌的生物标志物 241
6.7.16　前列腺癌 245
6.7.17　肾肿瘤生物标志物 253
6.7.18　甲状腺癌的生物标志物 255
6.8　NCI对癌症生物标志物的作用 257
6.8.1　癌症易感性遗传标志物项目 257
6.8.2　肿瘤生物标志物鉴定计划 258
6.8.3　NCI在癌症生物标志物开发和验证中的作用 258
6.9　癌症生物标志物的未来前景 259
6.9.1　学术机构的癌症生物标志物研究 259
6.9.2　癌症生物标志物发现的未来的前景和挑战 259
第7章　神经系统疾病生物标志物 261
7.1　引言 261
7.2　神经系统疾病生物标志物的发现 261
7.2.1　利用蛋白质组学进行CSF生物标志物识别 262
7.2.2　利用脂类组学进行CSF生物标志物识别 263
7.2.3　脑微透析技术用于脑代谢的生物标志物研究 263
7.2.4　血液中的CNS疾病的蛋白质生物标志物的检测 264
7.2.5　脑成像用于生物标志物的检测 264
7.3　神经系统疾病生物标志物的数据挖掘 264
7.4　抗体作为神经系统疾病的生物标志物 264
7.5　神经再生的生物标志物 265
7.6　血脑屏障损伤的生物标志物 265
7.7　神经毒性的生物标志物 266
7.7.1　胶质原纤维酸性蛋白作为神经毒性的生物标志物 266
7.7.2　单链DNA作为神经元凋亡的生物标志物 266
7.8　神经退行性疾病的生物标志物 267
7.8.1　阿尔茨海默病的生物标志物 267
7.8.2　帕金森病的生物标志物 283
7.8.3　亨廷顿病的生物标志物 286
7.8.4　威尔逊病的生物标志物 287
7.8.5　肌萎缩侧索硬化症的生物标志物 288
7.8.6　HIV-1感染患者中痴呆症的生物标志物 291
7.8.7　朊病毒疾病的生物标志物 291
7.9　多发性硬化症的生物标志物 292
7.9.1　多发性硬化症中的抗体 293
7.9.2　T细胞作为多发性硬化症的生物标志物 295
7.9.3　凝溶胶蛋白作为多发性硬化症的生物标志物 295
7.9.4　多发性硬化症患者生物标志物的基因表达分析 296
7.9.5　多发性硬化症中血清蛋白质组学模式分析 296
7.9.6　髓鞘再生和修复的生物标志物 296
7.9.7　多发性硬化症治疗反应的生物标志物 297
7.9.8　多发性硬化症生物标志物的结语和未来展望 297
7.10　脑卒中的生物标志物 298
7.10.1　脑内出血的生物标志物 300
7.10.2　缺氧性脑损伤的生物标志物 300
7.10.3　脑利钠肽作为心源性脑卒中的生物标志物 300
7.10.4　脑乳酸和N-乙酰天冬氨酸作为脑卒中的生物标志物 301
7.10.5　细胞间黏附分子1作为缺血性脑卒中的生物标志物 301
7.10.6　LP-PLA2和CRP作为脑卒中的生物标志物 301
7.10.7　神经丝氨酸蛋白酶抑制剂基因多态性作为生物标志物 302
7.10.8　NMDA受体作为脑卒中的兴奋毒性的生物标志物 302
7.10.9　核小体作为脑卒中的生物标志物 302
7.10.10　PARK7和核苷二磷酸激酶作为脑卒中的生物标志物 303
7.10.11　Visinen样蛋白1 303
7.10.12　缺血性脑卒中后血液中的基因表达 303
7.10.13　脑卒中生物标志物的未来前景 304
7.11　创伤性脑损伤的生物标志物 304
7.11.1　确定TBI生物标志物的技术手段 305
7.11.2　TBI的生物标志物 307
7.11.3　婴儿中受TBI损伤的生物标志物 308
7.11.4　创伤性脑损伤（TBI）生物标志物的临床应用 309
7.12　中枢神经系统（CNS）感染的生物标志物 309
7.12.1　中枢神经系统感染艾滋病毒的生物标志物 310
7.12.2　细菌性脑膜炎的生物标志物 310
7.13　癫痫的生物标志物 310
7.13.1　遗传癫痫 311
7.13.2　癫痫的生化标志物 311
7.13.3　癫痫的成像生物标志物 312
7.13.4　正常压力脑积水的生物标志物 312
7.14　视网膜疾病的生物标志物 312
7.14.1　年龄相关性黄斑变性的生物标志物 312
7.15　自闭症的生物标志物 313
7.16　睡眠障碍的生物标志物 314
7.16.1　白天过度嗜睡的生物标志物 314
7.16.2　阻塞性睡眠呼吸暂停的生物标志物 315
7.16.3　不宁腿综合征的生物标志物 315
7.17　精神疾病的生物标志物 316
7.17.1　抑郁症的生物标志物 316
7.17.2　精神病的生物标志物 316
7.17.3　精神分裂症的生物标志物 317
第8章　心血管疾病的生物标志物 319
8.1　引言 319
8.2　心血管疾病的生物标志物 319
心血管疾病的遗传生物标志物 321
8.3　鉴定心血管疾病生物标志物的方法 323
8.3.1　蛋白质组学在心血管疾病生物标志物方面的应用 323
8.3.2　唾液中心肌梗死生物标志物的检测 323
8.3.3　代谢组学技术用于心肌缺血的生物标志物 323
8.3.4　心血管疾病的影像学标志物 324
8.4　心血管疾病的生物标志物的应用 325
8.4.1　缺血性心脏病和心肌梗死的生物标志物 325
8.4.2　充血性心力衰竭的生物标志物 329
8.4.3　动脉粥样硬化的标志物 332
8.4.4　冠心病危险因素的生物标志物 334
8.4.5　肺动脉高压的生物标志物 336
8.4.6　心血管疾病的遗传标志物 337
8.4.7　预测因心血管病死亡的多个生物标志物 341
8.5　生物标志物在管理心血管疾病中的作用 341
8.5.1　生物标志物在心肌梗死诊断中的作用 341
8.5.2　生物标志物在预防心血管疾病中的作用 342
8.5.3　分子特征分析用于心血管疾病的管理 342
8.5.4　C反应蛋白作为响应他汀类药物治疗的生物标志物 343
8.5.5　循环标志物的作用和心血管功能障碍的炎症介质 343
8.5.6　管理外周动脉疾病的生物标志物的使用 344
8.5.7　管理高血压的生物标志物的使用 344
8.5.8　监测急性冠状动脉综合征的蛋白质标志物的使用 344
8.5.9　监测心血管疾病的多个生物标志物的使用 345
8.6　心血管疾病生物标志物的前景 346
8.6.1　心血管生物标志物联盟 346
8.6.2　研究心血管疾病的生物标志物的系统方法 346
第9章　生物标志物和个体化医疗 348
9.1　引言 348
9.2　遗传药理学 348
9.3　药物基因组学 350
9.4　药物蛋白质组学 351
9.5　生物标志物在个性化药物发展中的作用 352
9.6　欧盟的生物样本库，生物标记和个体化医疗 352
9.7　表达标记作为诊断/预测工具 353
9.8　生物标志物用来监测治疗效果 354
9.9　生物标志物为基础的个体化医疗用于药物救援 354
9.10　生物标志物在个体化医疗的未来角色 355
第10章　监管问题 356
10.1　引言 356
10.2　生物效应求证 356
10.2.1　一种有效生物标志物的FDA标准 357
10.2.2　NIST在验证癌症标志物中的作用 358
10.2.3　BNP和NT-proBNP作为心脏生物
标志物检测的质量规范 358
10.3　FDA对生物标志物在临床试验中的观点 359
10.4　FDA和预测性药物 361
10.5　生物标志物和FDA的自愿基因组数据提交 361
10.6　成像标志物在核准药物中的作用 361
10.7　FDA关键路径的计划和生物标志物的研发 362
10.7.1　FDA联合会将遗传标记链接到严重不良反应事件 362
10.7.2　肿瘤生物标记验证项目 363
10.7.3　关键性路径行动计划 364
10.7.4　从生物标志物验证试验到临床实验室诊断 366
10.7.5　快速路径项目 367
10.7.6　迫切需要一个联邦机构监管标志物领域 367
参考文献 368