Safety evaluation of biotechnology pharmaceuticals

目录
第一章 生物技术药物概述
第一节 国内外生物技术药物发展现状
一、 国外生物技术药物发展现状
二、 我国生物技术药物发展现状
第二节 生物技术药物分类及特性
一、 基因工程药物
二、 治疗性单克隆抗体类药物
三、 基因治疗与核酸药物
四、 细胞与组织工程产品
五、 基因工程疫苗
第三节 生物技术药物安全评价特点
一、 生物技术药物的质量控制
二、 生物技术药物安全评价中需要注意的问题
第二章 生物技术药物安全性评价相关法规
第一节 美国生物技术药物非临床安全评价法规简介
一、 概述
二、 美国生物制品法规及管理体系的建立
三、 生物技术药物新法规管理模式
第二节 欧盟、WHO生物技术药物安全性评价的法规及指导原则简介
一、 欧盟生物技术药物管理的法规
二、 与生物技术药物安全性评价有关的指导原则
三、 WHO的指导原则
第三节 中国生物制品安全性管理法规体系的建立
一、 法规
二、 与非临床安全性评价有关的指导原则
第四节 国内外生物技术药物安全性评价的比较和发展趋势
一、 中国与美国、欧盟、WHO法规的比较
二、 中国与美国、欧盟、WHO技术指导原则的比较
三、 国内外生物技术药物安全性评价指导原则的发展趋势
第三章 药物安全性评价基本原则
第一节 概述
一、 药物非临床研究安全性评价概述
二、 药物非临床安全性评价的必要性
三、 将动物实验结果外推到人具有局限性或不确定性
第二节 药物安全性评价的一般原则
一、 药物安全性评价的法规依据
二、 对实验动物的要求
三、 对供试品的要求
第三节 药物安全性评价的基本内容
一、 急性毒性实验
二、 重复给药毒性实验
三、 遗传毒理学实验
四、 生殖毒理学实验
五、 致癌实验
六、 安全性药理学研究
七、 局部给药毒性实验
八、 药物依赖性实验
九、 毒物动力学研究
第四章 药物非临床研究质量管理规范(GLP)
第一节 概述
一、 GLP的发展历史
二、 GLP的制定过程
三、 发达国家GLP的发展及相互承认协议
四、 中国GLP的发展过程
第二节 GLP的概要
一、 GLP实验范围
二、 规范的概要
三、 GLP制定的目的
四、 国内GLP认证检查
第三节 人用药品注册技术规范的国际协调会
一、 概述
二、 生物技术药物的安全性实验指导原则
第四节 生物技术药物安全性评价方案及实验要求
一、 概述
二、 一般性要求
三、 安全性实验要求
第五节 生物技术药物安全性实验的GLP符合性问题
一、 生物技术药物的特殊性
二、 生物技术药物非临床安全性评价的组成
三、 生物技术药物安全性实验的GLP符合性问题
第五章 生物技术药物生物学活性研究
第一节 生物技术药物生物学活性概述
一、 生物学活性测定方法分类
二、 生物学活性测定结果分析
三、 生物学活性测定方法验证
四、 生物学活性效价测定过程中标准品的作用
第二节 生物技术药物生物学活性测定方法介绍
一、 细胞因子生物学活性测定
二、 基因工程激素生物学活性测定
三、 单克隆抗体生物学活性测定
四、 肿瘤血管生成抑制剂类药物生物学活性测定
五、 基因工程溶栓药物生物学活性测定
六、 基因治疗与核酸药物生物学活性测定
七、 基因工程疫苗生物学活性测定
第三节 生物技术药物药效学
一、 对实验样品的要求
二、 动物模型选择
三、 给药途径选择
四、 量效关系
五、 药物代谢动力学/药效学
六、 免疫应答对药效的影响
第四节 生物技术药物生物学活性与初步药效学研究实例
一、 重组人超氧化物歧化酶的抗炎作用及其作用机制的研究
二、 重组人内源性血管生成抑制剂－Kringle5蛋白对H22鼠源肝癌移植瘤生长抑制实验
三、 重组人睫状神经营养因子突变体对高营养性大鼠的减肥作用研究
第六章 生物技术药物毒理学研究
第一节 概述
一、 生物技术药物的分类及特点
二、 非临床安全性评价的一般原则
第二节 基因治疗类产品非临床安全性评价
一、 概述
二、 非临床安全性评价的一般原则
三、 生物分布
四、 不同载体的特点
五、 不同类型毒性实验的特点
第三节 单克隆抗体非临床安全性评价
一、 概述
二、 单抗类药物非临床安全性评价的一般原则
三、 非临床安全性评价的基本内容
四、 动物种属/模型选择
五、 动物数量、性别、周龄、给药剂量、次数、方式的选择
六、 免疫组织交叉反应
七、 免疫毒性
第七章 生物技术药物安全性评价毒性病理学评价
第一节 概述
一、 药物毒性病理学的定义
二、 药物毒性病理学学科组成
三、 药物毒性病理学学科发展的关注要点
第二节 生物技术药物解剖毒性病理学检查流程中的关键性步骤及特点
一、 剖检
二、 组织取材
三、 组织病理学检查
四、 报告的撰写
第三节 常用类别的生物技术药物解剖毒性病理学评价主要特点
第四节 特殊技术和方法
一、 组织切片的特殊染色
二、 免疫组化技术的应用
三、 原位杂交技术
四、 原位PCR技术
第八章 生物技术药物药代动力学评价
第一节 生物技术药物药代动力学
一、 药代动力学研究的目的和意义
二、 生物技术药物的药代动力学研究特点
三、 生物技术药物药代动力学研究的方法学
四、 实验设计中的基本技术要求
五、 研究报告的内容要求
第二节 生物技术药物评价中毒代动力学的研究方法
一、 概述
二、 毒代动力学研究的目的和主要参数
三、 毒代动力学研究中实验设计的一般原则
第三节 生物技术药物的动力学研究应用
第九章 生物技术药物的非临床安全性技术评价
第一节 生物技术药物非临床安全性技术评价的一般考虑
一、 概述
二、 生物技术药物质量控制和生物学的主要特点
三、 非临床安全评价的一般原则及关注的基本问题
四、 进入人体临床前的安全性风险控制
五、 非临床安全有效性评价的主要内容和技术要求
第二节 欧美上市产品非临床安全性技术评价案例
第十章 生物技术药物临床实验安全性评价
第一节 国内外药物不良反应监测的历史与发展
一、 药物不良反应监测发展史的重要阶段
二、 国际上与药物不良反应监测相关的重要组织
三、 我国药物不良反应监测的开展
第二节 上市前安全性数据库规模与风险评估
一、 上市前安全性数据库的规模
二、 如何理解现行注册法规的样本量规定
三、 建立上市前安全性数据库的考虑因素
四、 长期治疗用药物的安全性数据库要求
第三节 临床实验安全性数据的管理及评价
一、 上市前临床药物不良反应监测与评价的特点
二、 安全性数据的管理和报告
三、 临床实验安全性数据的总结与评价
四、 临床实验中特别关注的安全性问题
第四节 预防性疫苗临床实验的安全性评价
一、 临床实验安全性一般考虑
二、 疫苗不良反应的分级标准及安全性评价
三、 上市后不良反应监测和药物警戒计划
第十一章 生物技术药物临床药理学评价
第一节 概述
一、 临床药理学的发展
二、 临床药理学的重要性
三、 生物技术药物临床药理学的特点
第二节 生物技术药物临床实验
一、 生物技术药物新药临床实验的基本原则
二、 生物技术药物新药临床实验的分类
三、 生物技术药物新药临床实验的基本要求
四、 生物技术药物新药临床实验中需要注意的问题
第三节 生物技术药物临床药理学中的伦理问题
一、 伦理学产生的背景及其基本概念
二、 临床药理研究中的伦理问题及其含义
三、 药物临床药理研究伦理的基本原则
四、 影响临床药理研究伦理学的因素
第四节 生物技术药物临床药理学实验设计
一、 生物技术药物临床药理学实验设计的基本原则
二、 临床药理实验设计的类型和基本要求
三、 临床药理实验设计中需要注意的问题
第五节 生物技术药物浓度测定方法
一、 生物样本的分类与来源
二、 新药临床实验中药物浓度测定的基本要求
三、 生物技术药物浓度测定的方法
第六节 生物技术药物的临床药理学评价
一、 临床药理研究的质量控制
二、 临床药理研究中不良事件的监控
三、 临床药理研究中的药动学、药效学评价
四、 生物技术药物临床药理学评价中需要注意的问题
五、 举例
第十二章 药物非临床研究中实验动物管理
第一节 动物实验设施、设备和使用管理
一、 实验动物设施的功能设置
二、 实验动物设施的运行管理
第二节 实验动物日常饲养管理
一、 依据实验计划书订购动物
二、 动物的饲养管理内容
三、 废弃物的处理
第三节 实验动物管理各种操作的标准操作规程
一、 实验动物管理各种操作的标准操作规程制作
二、 实验动物管理各种操作的标准操作规程内容
第四节 兽医的角色与作用
一、 国际通行的兽医管理体制
二、 我国的兽医体制与实验动物兽医
三、 兽医在GLP实验室中的角色和作用
第五节 国际实验动物评估和认可管理委员会认证介绍
一、 国际实验动物评估和认可管理委员会的基本情况介绍
二、 认证规则和制定规则的依据
三、 申请及认证程序
四、 认证状态的七种类型
五、 AAALAC认证中的关键要点
第十三章 生物仿制药物安全性评价
第一节 生物仿制药物的概述
一、 关于生物仿制药物的概念
二、 关于生物仿制药物的定义
三、 生物仿制药物的范围
第二节 国内外生物仿制药物监管状况介绍
一、 欧盟
二、 美国
三、 日本
四、 韩国
五、 中国
六、 WHO对生物仿制药物的关注
第三节 生物仿制药物的特点
一、 生物仿制药物与化学仿制药品的比较
二、 关于生物仿制药物的安全性问题
第四节 生物仿制药物研发中的参比品
一、 参比品在生物仿制药物研发中的意义
二、 参比品的选择与建立
三、 参比品的作用和相似性验证
四、 参比品选择需要考虑的问题
第五节 生物仿制药物药学研究的考虑与评价
一、 国内外对于生物仿制药物药学研究的一般要求
二、 对于国内生物仿制药物药学研究相关问题的思考
第六节 生物仿制药物临床前研究的考虑和评价
一、 欧美药品注册管理机构对生物仿制药物的临床前技术要求
二、 对于国内生物仿制药物临床前评价的思考
第七节 生物仿制药物临床研究的评价
一、 EMEA近期指导原则对生物仿制药物的临床要求
二、 临床安全性和药物警戒性的一般要求
三、 生物仿制药物的免疫原性问题
四、 生物仿制药物适应证的外推
第八节 生物仿制药物面临的问题与展望
第十四章 生物制品上市后不良反应监测及评价
第一节 国内外药物上市后不良反应监测的概况
一、 生物技术药物上市后不良反应监测的必要性
二、 美国疫苗上市后不良事件监测概况
三、 我国生物技术药物上市后不良反应监测概况
第二节 药品不良反应监测的基本概念与方法
一、 药品不良反应的基本概念
二、 药品不良反应分类
三、 药品不良反应的分型
四、 生物技术药物不良反应发生原因
五、 药品不良反应监测方法介绍
第三节 上市后药品不良反应报告要求及程序
一、 单例药品不良反应/事件报告
二、 群体不良反应/事件报告
三、 企业汇总报告
四、 进口药品境外发生的不良反应报告
五、 疫苗预防接种疑似异常反应监测
第四节 不良反应病例报告关联性评价原则及方法
一、 因果关联性评价程度的标准
二、 因果关联性评价准则
三、 因果关联性评价方法
四、 因果关联性评价应注意的问题
第五节 常见生物技术药物的不良反应
一、 卡介苗
二、 脊髓灰质炎减毒活疫苗
三、 乙型肝炎疫苗
四、 百白破联合疫苗
五、 麻疹减毒活疫苗
六、 流感疫苗
七、 狂犬病疫苗
八、 人血白蛋白
九、 重组人干扰素
十、 单克隆抗体
十一、 转移因子
十二、 小结
第十五章 重组治疗性蛋白药物非临床研究安全性评价
第一节 重组蛋白药物的定义、分类和特点
一、 概述
二、 重组细胞因子药物的定义、分类及临床应用
三、 重组酶和重组多肽类激素的定义和临床应用
四、 重组融合蛋白药物的定义和临床应用
五、 重组蛋白药物的生产工艺、质量控制特点和生物学特点
第二节 重组蛋白药物的非临床安全性评价
一、 重组治疗性蛋白药物与化学药物的主要差异
二、 重组蛋白药物非临床安全性评价的主要关注问题
三、 重组蛋白药物非临床安全性评价的主要内容
四、 第二代重组蛋白药物的特点及其安全性评价考虑
五、 由促红细胞生成素安全性问题引发的思考
第三节 代表性重组治疗性蛋白药物的安全性评价
一、 EGASYS?(peginterferonalfa－2a)的非临床安全性评价
二、 刈槿诤系鞍滓┪颒SP65－MUC1的非临床安全性评价
第十六章 重组人多肽激素非临床研究安全性评价
第一节 概述
一、 定义
二、 激素生理学功能及作用特点
三、 激素替代治疗
四、 重组DNA技术生产人类激素
第二节 多肽激素非临床安全性评价
一、 重组多肽激素非临床安全性评价的关注点
二、 安全性评价范围
第三节 重组人胰岛素激素安全性评价
一、 概念
二、 胰岛素氨基酸组成结构
三、 三种胰岛素的来源
四、 胰岛素类似物安全性评价考虑要点
五、 胰岛素类似物致癌实验的考虑要点
六、 人胰岛素类似物生殖毒性评价
第四节 重组人甲状旁腺激素非临床安全性评价
一、 概述
二、 安全性药理学研究
三、 急性毒性研究
四、 重复给药毒性研究
五、 遗传毒性研究
六、 大鼠2年致癌研究
七、 发育和生殖毒性研究
第十七章 单克隆抗体非临床研究安全性评价
第一节 概述
第二节 单克隆抗体的主要类型和特性
一、 单克隆抗体的主要类型
二、 单克隆抗体的主要特性
第三节 单克隆抗体的生产工艺及质量控制
一、 单克隆抗体的生产工艺
二、 单克隆抗体产品的质量控制及产品检定
第四节 单克隆抗体与非临床安全性评价
一、 单克隆抗体非临床安全性评价的主要关注问题
二、 单克隆抗体非临床安全性评价的基本内容
第五节 代表性单克隆抗体的非临床安全性评价研究
一、 抗血小板药物NC05017的非临床安全性评价研究
二、 抗自身免疫性疾病药物ch5D12的非临床安全性评价研究
第十八章 疫苗非临床安全性评价
第一节 概述
一、 非临床安全性评价的必要性
二、 对疫苗类产品的主要安全性担忧
三、 疫苗是否需要安全性评价、实验的类型和实验的设计
四、 国内的注册要求和国内外相关指导原则
第二节 重复给药毒性实验设计的一般原则和基本要求
一、 动物的选择
二、 剂量、给药途径
三、 给药组别
四、 观测指标
五、 其他毒性实验项目
第三节 其他需要考虑的情况
一、 佐剂、赋形剂和防腐剂
二、 疫苗的剂型与给药辅助设备
三、 减毒活疫苗、结合疫苗、单组分疫苗和DNA疫苗
第十九章 变态反应原非临床研究安全性评价
第一节 概述
一、 变态反应性疾病和变应原
二、 变态反应性疾病的诊治和变应原制品
三、 变应原制品的主要类型和特性
第二节 变应原制品的生产工艺和质量控制
一、 变应原制品原材料的质控要点
二、 变应原制品生产工艺的质控要点
三、 变应原产品的质控方法
第三节 变应原制品的标准化及其进展
第四节 变应原制品的非临床安全评价
一、 变应原制品临床前安全评价的重要性和特殊性
二、 变应原制品临床前安全评价的一般原则
三、 安全性实验项目
第五节 新型屋尘螨制品的安全性评价
一、 MAT免疫治疗的体外免疫学反应
二、 MAT分子的体内效力测定
三、 MAT分子的体外安全性评价
第二十章 基因治疗药物非临床安全性评价
第一节 概述
一、 基因治疗的发展
二、 基因治疗的含义及范围
三、 全球基因治疗临床实验的现状
第二节 我国在基因治疗方面的进展
一、 我国的基因治疗概述
二、 我国目前在研或正在进行的临床实验
第三节 常用病毒载体的特性和应用
一、 基因治疗的条件
二、 基因的转移方法
三、 常见病毒载体特性及应用
第四节 临床前安全性评价及目前适用的评价规范
一、 与载体安全性有关的不良反应事件
二、 临床前安全性评价的主要目的
三、 临床前安全性评价的基本原则
第五节 临床前安全性评价的案例解析
一、 重组腺相关病毒2-人α1抗胰蛋白酶治疗α1胰白酶遗传缺陷症
二、 重组人单纯疱疹病毒HSV-GM-CSF抗肿瘤药物
三、 重组腺病毒SCH58500-P53基因治疗癌症
第二十一章 反义寡核苷酸药物非临床安全性评价
第一节 反义寡核苷酸技术概述
一、 反义寡核苷酸药物及其应用
二、 反义寡核苷酸的化学
三、 反义寡核苷酸药物的递送
第二节 反义寡核苷酸药物与临床前安全评价
一、 生产工艺及质量控制
二、 药效学评价
三、 药代动力学
四、 毒性及安全性
第三节 代表性反义寡核苷酸药物的安全评价
一、 药理学
二、 ADMEc
三、 毒理学
第二十二章 组织工程产品非临床研究安全性评价
第一节 概述
一、 组织工程医疗产品的基本情况
二、 组织工程种子细胞的基本情况
第二节 组织工程医疗产品的分类、特点和质量控制
一、 组织工程产品的分类、特点和质量控制
二、 组织工程种子细胞分类、特点和质量控制
第三节 组织工程医疗产品的非临床评价
一、 组织工程医疗产品的非临床评价
二、 组织工程种子细胞的非临床评价
第四节 组织工程医疗产品的临床评价
一、 临床评价的基本要求
二、 临床评价的研究方法
三、 临床结果分析
四、 组织工程医疗产品的上市后安全评价
第五节 组织工程医疗产品的风险分析
一、 预期用途/预期目的和与安全性有关的特征问题
二、 危害的风险分析
第六节 代表性组织工程医疗产品安全评价
一、 OrcelTM双层细胞基质
二、 Carticel?自体培养软骨细胞
第二十三章 细胞治疗类产品非临床研究安全性评价
第一节 细胞治疗药物的基本情况
一、 细胞治疗药物的概念和范围
二、 细胞治疗的分类及主要特点
第二节 细胞治疗产品的质量控制
一、 美国FDA对体细胞治疗产品的质量控制要求
二、 欧盟对体细胞治疗产品的质量控制要求
三、 我国对体细胞治疗产品的质量控制要求
四、 异种细胞治疗特殊的质量控制要求
第三节 细胞治疗药物存在的安全性问题
一、 胚胎干细胞治疗的安全性问题
二、 成体干细胞治疗的安全性问题
三、 肿瘤细胞治疗的安全性问题
第四节 细胞治疗药物的非临床安全性研究
一、 动物模型的选择和要求
二、 剂量选择
三、 给药途径和实验周期
四、 实验类型
五、 观察指标
第五节 异种细胞治疗特殊的安全性要求
一、 免疫学和免疫毒性研究
二、 病毒传播研究
第二十四章 生物技术药物遗传毒性和生殖毒性方面的考虑
第一节 生物技术药物遗传毒性
一、 药物的遗传毒性评价方法
二、 生物技术药物的遗传毒性评价
第二节 生物技术药物生殖毒性
一、 药物生殖毒性的评价方法
二、 生物技术药物的生殖毒性评价
第二十五章 遗传修饰动物模型在生物技术药物安全性评价中的应用
第一节 转基因动物的产生与发展
一、 转基因技术的产生
二、 转基因的一般方法
第二节 国际上获得广泛认可的癌症动物模型
一、 TG:AC小鼠模型的建立和生物学特性
二、 RasH2转基因鼠模型的建立及生物学特性
三、 p53＋/－小鼠模型的建立及生物学特性
四、 XPA－/－小鼠模型的建立及生物学特性
第三节 转基因动物的应用
一、 转基因动物模型对已知致癌物的应答
二、 转基因动物的其他用途及需要注意的问题
三、 转基因动物与传统动物在致癌性实验中的表现比较
四、 转基因动物在毒理学中的应用
五、 转基因动物在实际药物安全性评价中应用举例
第四节 国际上关于转基因动物应用的指导原则
一、 FDA制定的指导原则
二、 ICH对于转基因动物在药物安全性评价中应用的规定
第二十六章 生物技术药物安全性评价研究结果的统计处理与报告
第一节 非临床安全性评价的主要数据类型及统计学方法选择
一、 概述
二、 数据类型及统计方法选择
第二节 安全性评价研究中计量资料的常用统计分析方法
一、 两样本数据的统计分析
二、 多个样本数据的统计分析
第三节 常用计数数据的统计方法
一、 两样本率的比较
二、 多样本率的比较
第四节 常见离散型资料的统计分析
一、 符合二项分布的两个样本率的比较
二、 符合泊松分布(Poisson)分布两样本均数的比较
三、 符合负二项分布两样本均数的比较
第五节 计算机在临床前安全性评价统计学计算中的应用
一、 安全性评价数据的统计工作量
二、 TOXSTAT2006实现动物的均衡分组
三、 TOXSTAT2006实现两个样本计量数据的统计决定树
四、 TOXSTAT2006实现多个样本计量数据统计决定树
五、 TOXSTAT2006实现Ridit检验
第二十七章 新技术在生物技术药物安全评价研究中的应用
第一节 荧光原位杂交技术
第二节 生物芯片技术
第三节 实时荧光定量PCR技术
第四节 固相酶联免疫斑点技术
第五节 流式细胞术
第六节 遥测技术
第七节 膜片钳技术
第八节 BIAcore技术
第九节 免疫组化技术
第十节 转基因动物
第二十八章 热原检测与评价
第一节 热原及其本质
第二节 热原导致机体发热的机制及最新研究进展
一、 机制
二、 Toll样受体、分布以及识别外源性热原的最新研究进展
第三节 各种热原检测方法检测范围和应用领域比较
第二十九章 实验动物替代方法在药物安全性评价中的应用
第一节 概述
一、 动物实验替代方法理论的形成
二、 国内外3R研究
三、 3R研究的意义
第二节 动物实验替代方法的概念与研究内容
一、 概念
二、 研究内容
第三节 动物实验替代方法在生物技术药物安全性评价中的应用
一、 细胞实验技术
二、 免疫学实验技术
三、 转基因动物技术
四、 反转录酶活性测定技术
五、 分子生物学实验技术
六、 数学模型与计算机模拟技术
七、 热原检测的全血细胞实验技术
第四节 动物实验替代方法的验证、认可与应用
一、 验证的概念
二、 验证的基本要求
三、 验证的主要程序
第五节 动物实验替代方法在生物技术药物安全性评价中的发展与展望
第三十章 实验动物质量控制
第一节 实验动物的质量控制
一、 实验动物的质量标准
二、 影响实验动物的生物因素及其控制
三、 影响实验动物的环境因素及其控制
四、 实验动物质量的规范化管理
五、 实验动物质量对安全评价实验的影响
第二节 动物源性药物的病毒检测
一、 动物源性药物的生产基质
二、 动物源性药物的生物安全考虑
三、 动物源性药物中病毒污染的检测技术
四、 动物源性生物技术药物的质量管理
附录一:国家药物安全评价监测中心大事记
附录二:缩略语
附录三:生物技术药物安全性评价相关指导原则文件
附录四:与生物技术药品安全性评价有关的一些重要网站
索引