DNA Vaccines

第1章疫苗学的历史回顾及未来展望：一门综合性动态学科的起源及发展1

李琦涵姜莉译

11摘要1

121875年以前的传染病、科学和疫苗的历史1

121古代1

122黑暗时代1

123中世纪3

124文艺复兴时期和基督教改革时期3

125政教分离和科学的兴起3

12618世纪4

12719世纪至1875年：科学的新应用5

13经验主义的辉煌时代：1875—19305

14疫苗学现代世纪的前期：过渡、战争及恢复6

141过渡期7

15疫苗的现代世纪：概况和成就7

151merck研究实验室中新的病毒与细胞生物学研究部门的建立8

152细菌性疫苗9

153活病毒疫苗10

154灭活病毒疫苗12

16疫苗的新时期（对1990～2000年的回顾）：疫苗发展的静止期偕新的

.科学知识的爆炸期15

17以新科学技术为基础的疫苗学的未来16

171公共基金对基础研究的支持16

18疫苗在未来变化中的应用17

181公共卫生在今天的真正状况17

182利用疫苗控制疾病的机遇、发展与政治经济的需要18

183对企业的鼓励19

184纽约宣言的目标19

19科学和社会的契约19

191对公共资助学科的支持20

192公共资助学科的监督控制21

193基金申请的评估22

194促进美国的科学教育22

110科学界与企业合作为公众开发新的产品23

111对疫苗研究企业的呼吁23

112重组dna疫苗25

参考文献27

第2章树突状细胞：dna免疫中重要的佐剂34

刘龙丁施海晶译

21摘要34

22树突状细胞：t细胞免疫的有效起始者34

221微生物和细胞提取物自身作为t细胞介导免疫的弱免疫原35

222培养体系内t细胞依赖免疫的输入/输出与抗原呈递细胞35

223树突状细胞的共刺激特性36

224树突状细胞在起始mhc限制的免疫中所发挥的作用36

23树突状细胞的成熟：培养体系中启动免疫反应的调控点36

231表皮郎格汉斯细胞的培养和成熟36

232树突状细胞的抗原摄取和t细胞刺激作用具有时序性37

233树突状细胞成熟刺激物，含对cpg寡脱氧核苷酸的选择37

24作为天然佐剂的树突状细胞37

241体内树突状细胞的分布37

242dc在体内有效捕获抗原39

243利用啮齿类动物研究抗原对dc启动的t细胞依赖免疫的脉冲式激发39

25树突状细胞控制机体免疫反应的质量：关于人体免疫研究的新发现39

251dc在激活患者抗肿瘤免疫中的初步应用39

252承载抗原的dc能安全有效地增强健康志愿者的t细胞免疫39

253成熟dc提升t细胞反应的质量及其亲和力40

254未成熟dc对免疫反应的沉寂和调控——基于dc耐受的机制40

26其他免疫反应类型及树突状细胞亚类41

261树突状细胞不仅作用于t细胞，还对其他种类的淋巴细胞产生影响41

262dc将天然免疫和获得性免疫联系了起来41

263dc的亚类41

27树突状细胞功能的某些潜在机制42

271mhc搽母春衔锏男纬伞—信号142

272t细胞结合与共刺激——信号243

273体内的动员和迁移——信号344

28树突状细胞充当dna免疫的中介45

281骨髓来源细胞（非体细胞）呈递dna疫苗编码的抗原45

282dna免疫的小鼠中，dc是被直接转导的45

283dna免疫的引发阶段之后，树突状细胞是否继续从其他dna免疫细胞中

交叉呈递抗原，这对增强疫苗免疫的有效性是否重要？45

284树突状细胞对于dna疫苗佐剂功能及cpg寡聚脱氧核苷酸（odn）的

应答46

29结论46

参考文献47

第3章dna疫苗对天然免疫系统的激活54

李一濛姜莉译

31导言54

32类toll受体及其配体55

33tlr9对细菌dna的识别56

34总结57

参考文献57

第4章dna疫苗诱导的b细胞反应60

马绍辉廖芸译

41前言60

42体液免疫的起始60

43dna疫苗61

44微颗粒基因枪接种61

45基因枪免疫的抗原呈递62

46基因枪注射dna诱导b细胞应答的位点63

47早期b细胞应答中的t辅助细胞功能63

48用表达人fc融合蛋白的dna免疫能增强b细胞活性64

49生发中心64

410新生儿b细胞的反应性66

411基因枪dna免疫新生儿67

412结论69

参考文献69

第5章dna疫苗的免疫应答：cd8+t细胞的诱导74

李健峰陈阳译

51cd8+t细胞对于控制大多数病毒感染的重要性74

52抗原呈递途径决定了宿主采取的免疫反应74

53病毒和细菌疫苗的设计76

54cd8+t细胞产生生物学活性的效应功能77

541cd8+t细胞常包含穿孔素 —— 一种孔洞形成蛋白77

542cd8+t细胞能诱导靶细胞凋亡78

543cd8+t细胞释放抗病毒的细胞因子78

55抗原决定cd8+t细胞的激活及其效应78

551短暂的抗原刺激能够有效驱使初始cd8+t细胞转变为记忆细胞78

552抗原特异的cd8+t细胞对抗原的接触极为敏感78

553cd8+t记忆细胞是效应细胞78

56dna免疫如何诱导cd8+t细胞80

561dna免疫是否依赖于蛋白质从体内被转染细胞向apc转移？80

562dna免疫是否依赖于apc对质粒的吸收和表达？81

57关于dna免疫诱导cd8+t细胞的例子和特征81

571dna诱导的cd8+t细胞能在离体情况下直接测出82

572dna诱导的cd8+t细胞在性质上类似病毒诱导的cd8+t细胞83

58在人体中由dna诱导的cd8+t细胞反应83

59增强dna疫苗诱导的cd8+t细胞反应83

591免疫途径84

592将抗原连接到热休克蛋白上84

593密码子优化84

594蛋白酶体靶向增强肽段向内质网运送84

595将编码物质直接送到内质网85

596蛋白的转导结构域是否能提高dna免疫的效果？85

597初次布忧棵庖卟呗85

510免疫调节分子的共给予86

511总结87

参考文献87

第6章诱导cd8+t细胞应答的小基因疫苗96

沈翼赵红玲译

61构建更好的方案96

62基础知识回顾96

63数目与比例97

64引导序列98

65多决定簇小基因99

66其他载体的小基因99

67免疫学的矛盾修饰法：cd8+t细胞疫苗的合理设计99

参考文献100

第7章抗rna病毒的dna疫苗103

普燕李琦涵译

71引言103

72抗特异性rna病毒的dna疫苗104

721流感病毒104

722丙型肝炎病毒106

73狂犬病毒107

74麻疹病毒108

75呼吸道合胞病毒108

76轮状病毒109

77登革热病毒110

78总结111

参考文献111

第8章抗疱疹病毒的dna疫苗117

寸韋華王丽春译

81摘要117

82引言117

83利用dna疫苗防治疱疹病毒118

84抗疱疹病毒的加强型dna疫苗120

85对dna疫苗诱导免疫反应的调节121

86免疫调节：运用dna疫苗抑制免疫病理反应123

87二次免疫（初次布忧浚┑牟呗124

88交叉激活和dna免疫125

89结论和展望126

参考文献127

第9章抗hiv基因免疫131

傅涛刘龙丁译

91hiv的全球传播131

911预期的免疫应答131

92hiv1包膜糖蛋白基因疫苗132

921gp160的特征132

922gp160的免疫应答132

923疫苗研究133

93核衣壳基因133

94多聚酶基因134

941人体对rt的免疫应答134

942rt药物和ctl134

943rt免疫135

95hiv1早期基因和附加蛋白135

951天然免疫应答135

952附加基因免疫136

96受体基因136

97基因复合体或多基因构建体137

98用于度量攻击的小动物模型137

99灵长类动物模型137

991dna疫苗研究137

992实验性免疫治疗138

910与抗hiv保护相关的免疫增强138

9101密码子的使用138

9102dna免疫的佐剂138

9103接种途径139

9104病毒载体或减毒疫苗的进展139

911人体hiv的dna免疫140

9111对hiv感染免疫抑制患者的免疫140

9112治疗性免疫140

9113免疫和抗逆转录病毒治疗141

912有计划的间歇性停药141

913总结142

参考文献142

第10章抗细菌性病原体的dna疫苗151

吴文娟李琦涵译

101摘要151

102抗分枝杆菌感染的dna疫苗151

1021致病性分枝杆菌151

1022结核病所带来的挑战151

1023抗结核病的免疫保护机制152

1024用作预防性接种和保护性抗原识别的tb疫苗152

1025作为暴露后疫苗或免疫治疗剂的dna疫苗156

1026dna疫苗对结核病之外其他分枝杆菌疾病的作用157

1027改进结核病 dna 疫苗效果的措施157

1028dna接种后免疫反应的特征159

103分枝杆菌之外其他细菌疾病的dna疫苗161

1031炭疽杆菌161

1032伯氏疏螺旋体161

1033牛布氏杆菌161

1034衣原体162

1035破伤风梭菌164

1036假结核棒状杆菌164

1037肠产毒性大肠杆菌164

1038土拉热弗朗西斯菌165

1039幽门螺杆菌165

10310钩端螺旋体属166

10311单核细胞增多性李斯特菌166

10312肺炎支原体167

10313铜绿假单胞菌168

10314伤寒沙门菌168

10315金黄色葡萄球菌168

10316肺炎链球菌169

10317耶尔森菌种169

104总结170

参考文献173

第11章用于治疗癌症的dna疫苗179

车艳春李琦涵赵树栋译

111摘要179

112引言179

113肿瘤抗原的分类181

114乳腺癌和herceptin181

115非霍奇金淋巴瘤和rituxan182

116用抗体作被动和主动免疫治疗的其他临床试验183

117dna免疫184

118sv40及与人类感染和癌症的相关性184

119sv40 tag及其作为主动免疫治疗的靶抗原的作用185

1110sv40 tag诱导肿瘤免疫的动物模型186

1111sv40 tag癌症免疫研究及抗体在肿瘤免疫中的作用187

1112在dna免疫模式基础上的肿瘤免疫机制范例变更188

1113更严格的肿瘤模式表明抗体在提供保护性免疫方面的效果189

1114靶向肿瘤抗原特异应答dna免疫的其他研究189

1115结论192

参考文献192

第12章针对过敏性疾病的dna疫苗196

董承红李平忠译

121摘要196

122引言196

123超敏反应的dna疫苗：概论197

124首要的安全性198

125免疫原性：抗原表达和呈递201

126抗原剂量和t细胞分化202

127预防超敏反应的效应机制203

128展望203

参考文献205

第13章遗传性疾病基因转移的免疫应答209

夏春祥刘龙丁译

131引言209

1311遗传性疾病的免疫耐受210

1312基因治疗与蛋白替代治疗的抗原加工和呈递210

132基因转移治疗遗传性疾病，转基因产物免疫应答的影响因素210

1321决定转基因产物免疫应答的载体作用210

1322载体剂量对转基因产物免疫应答的影响213

1323机体潜在突变的影响213

1324载体的接种途径214

1325载体中启动子的组织特异性215

1326载体接种前的耐受措施216

1327载体接种时进行的免疫抑制216

参考文献218

第14章dna疫苗在新生儿和幼儿早期免疫中的应用221

郭宏雄施海晶译

141摘要221

142婴幼儿免疫接种需要新型的抗原传递体系221

1421新生儿对感染的易感性：疫苗需要具备什么特点？221

1422dna用于婴幼儿中面临的免疫学挑战是什么？222

143新生儿dna免疫后的免疫应答223

1431新生儿耐受或免疫？223

144dna接种新生动物后影响免疫应答类型的因素224

1441dna免疫的途径和方法224

1442生命早期阶段th1/ctl应答的诱导：质粒骨架中免疫刺激cpg基序

对应答的影响225

1443编码抗原的形成和类型：对早期生命是明显的影响吗？225

1444dna疫苗诱导的类成人抗体应答：这会是一个优于传统疫苗的

改进吗？227

1445生命早期阶段中的dna免疫能引发终身应答吗？228

145dna疫苗和母体抗体的抑制效应229

1451母体抗体和疫苗抗原相对比例的影响229

1452母亲或婴幼儿使用的抗原特异的b细胞表位229

1453母体抗体对t细胞应答的影响229

1454不同小鼠模型实验中相互矛盾的结果230

146优化新生儿的dna免疫策略232

1461dna初始免疫和蛋白质加强免疫策略232

1462用dna和其他传递体系联合免疫233

1463其他方法234

147结论和展望234

参考文献234

第15章利用减毒胞内菌进行dna输送239

楚丽辉车艳春译

151胞内菌：从病原体到疫苗——概述239

152dna递送与裸dna免疫的比较——优缺点241

153胞内菌的生存方式241

1531单核细胞增多性李斯特菌241

1532福氏志贺菌245

1533肠炎沙门菌247

154利用胞内菌进行dna输送249

1541起点：用福氏志贺菌递送dna249

1542革兰阳性菌：利用单核细胞增多性李斯特菌递送dna250

1543利用鼠伤寒沙门菌递送dna250

155仍然存在的问题和增强有效性的策略251

156展望252

参考文献253

第16章细胞因子和免疫调节配体作为基因佐剂263

寸韋華李卫中译

161基因佐剂——定义263

162细胞因子的分类263

163细胞因子、共刺激分子和其他免疫调节分子的基本特性和生物学效应264

1631白介素264

1632粒细胞簿奘上赴集落刺激因子（gm瞔sf）267

1633干扰素267

1634肿瘤坏死因子（tnf）家族268

1635共刺激因子268

1636免疫调节分子269

164细胞因子和免疫共刺激分子在免疫反应激活中的效应269

165基因佐剂在对dna疫苗的免疫反应中的效果272

1651白介素272

1652粒细胞簿奘上赴集落刺激因子277

1653干扰素279

1654tnf家族279

1655共刺激分子280

1656其他免疫调节剂281

166基因佐剂转移模式281

1661免疫途径281

1662转移模式281

167转移动力学282

1671在初次布忧棵庖叻桨钢谢因佐剂的效果282

168总结282

参考文献283

第17章趋化因子：免疫调节因子和潜在的dna免疫佐剂291

董少忠刘龙丁译

171摘要291

172引言291

173背景291

1731趋化因子系统的分类291

1732趋化因子的结构和呈递292

1733趋化因子的调控模式295

174趋化因子对免疫系统的调节295

1741趋化因子系统的功能分类295

1742趋化因子对免疫系统发育的影响296

1743趋化因子对天然免疫反应的调节297

1744趋化因子对获得性免疫反应的调节299

175趋化因子作为dna疫苗佐剂的应用301

176结论302

参考文献303

第18章dna疫苗：安全及规则问题308

姜莉李琦涵译

181摘要308

182质粒整合的危险性308

183自体免疫原性309

184耐受性310

185免疫环境的改变310

186人体临床研究311

187结论311

参考文献312

第19章新型dna 疫苗在发展中国家的推广315

王晶晶车艳春译

191摘要315

192简介315

193疫苗的研究和发展315

1931新的国际部署316

1932新的资金317

1933发展中国家的新兴疫苗生产商317

194推广过程317

195建立和发布疾病负担数据和成本有效计算317

196确立疫苗推广试验和有效性评估318

197达成对所使用疫苗进行推荐的国际共识318

198保证充足的、成本有竞争性的疫苗供应318

1981鼓励竞争318

1982保留并加强发展中国家的疫苗生产商318

199创建资金机制319

1910结论319

参考文献319

索引321