Clinical trial methodology of medicinal products

《药物临床试验方法学》

第1章临床试验中的良好实践标准和实践/ 1刘川
1.1良好临床实践(gcp)1
1.1.1gcp对临床试验承办者的重要性1
1.1.2gcp的历史发展2
1.1.3临床试验相关人员和部门的gcp职责6
1.2良好生产实践 (gmp)11
1.2.1良好生产实践原则11
1.2.2良好生产实践和良好临床实践的关系12
1.3临床良好文档实践(gdp)13
1.3.1临床良好文档实践原则14
1.3.2临床良好文档的规范15
1.4标准操作程序(sop)18
第2章临床试验的伦理因素和实践/ 22刘川
2.1临床试验的双重性22
2.2临床试验中的伦理学考量23
2.2.1受试者的自主权23
2.2.2受益与风险24
2.2.3公正性25
2.2.4安慰剂的应用26
.2.2.5统计学的应用27
2.3临床试验中伦理学的实践27
2.3.1研究者的职责和利益27
2.3.2受试者隐私权28
2.3.3知情同意书30
2.3.4独立伦理审查委员会36
2.4特别受试群体的临床试验伦理学因素38
2.4.1涉及儿童的临床试验38
2.4.2涉及老年人的临床试验40
2.4.3涉及妇女的临床试验41
第3章临床试验的计划策略/ 42刘川
3.1药物研发阶段42
3.1.1临床前实验43
3.1.2研究新药申请和新药申请45
3.1.3临床试验的周期47
3.2临床试验的计划51
3.3临床试验项目团队54
3.3.1临床试验团队在临床试验各阶段的主要活动54
3.3.2临床试验项目团队主要成员56
第4章临床试验的设计方法/ 65刘川
4.1临床试验的设计要点66
4.1.1盲性法66
4.1.2随机法66
4.2临床试验的设计方法67
4.2.1平行对照法67
4.2.2整群随机法69
4.2.3交叉法69
4.2.4剂量梯度法72
4.2.5富集法77
4.2.6机动法77
4.2.7激将法79
4.2.8组合法80
4.2.9其他80
4.3桥接研究82
4.4上市后药物的临床再研究设计84
第5章临床试验的前期准备和操作/ 87刘川
5.1临床试验研究者和研究机构的选择87
5.1.1临床研究环境89
5.1.2选择研究者和研究机构的标准90
5.1.3临床试验研究者和研究机构的选择过程92
5.1.4研究者和研究机构的初步评价93
5.2临床试验的可行性研究99
5.3研究前临床研究机构监查访问105
第6章临床试验项目的文件准备和培训/ 113刘川
6.1药政管理申请文件113
6.2伦理审查委员会审批文件114
6.3临床试验项目主档案的建立117
6.3.1临床试验项目中心和地方文档117
6.3.2研究机构临床试验项目文档119
6.3.3临床试验项目文档的长期存储121
6.4临床试验项目管理和监督专用报表124
6.4.1管理事务报表124
6.4.2临床事务报表130
6.4.3药政监管报表138
6.5临床试验项目交流计划141
6.6临床试验研究者手册142
6.7临床试验项目监查员会议和研究者启动会议145
6.7.1会议的计划和准备146
6.7.2会议议程和评价148
第7章试验项目合同研究组织的选择和管理/ 154刘川
7.1试验项目合同研究组织选择的一般原则154
7.2试验项目临床研究组织的角色和管理160
7.2.1临床研究监查和数据管理组织161
7.2.2中心化验室161
7.2.3中心心电图或其他专项检测技术组织166
7.2.4互动语音/网络应答系统技术组织167
7.2.5有效性评价等级量化表培训组织176
7.2.6数据或图像评价中心或专业人士的介入和管理程序186
7.2.7临床试验保险服务公司187
7.2.8文件翻译公司188
第8章临床试验的监查规范/ 190刘川
8.1试验项目的启动监查访问190
8.1.1启动监查访问的准备191
8.1.2启动监查访问的进行193
8.2试验项目进行中的监查活动196
8.2.1监查访问的准备198
8.2.2监查访问的频率和时间199
8.2.3监查访问的进行201
8.2.4监查访问的后续活动220
8.3临床试验项目监查指南221
第9章受试者的招募、留置和依从性策略与管理/ 224刘川
9.1受试者的招募224
9.1.1受试者招募常见方法224
9.1.2预测招募受试者人数233
9.2受试者的留置239
9.2.1受试者留置的常见挑战239
9.2.2受试者留置计划和策略240
9.3试验方案的依从性243
9.3.1试验方案非依从性的起源和后果243
9.3.2试验方案依从性的管理245
第10章临床试验项目的结束操作和管理/ 249刘川
10.1临床试验项目结束的类别249
10.2临床试验项目结束中的监查活动和程序250
10.2.1研究机构的结束监查访问250
10.2.2申办者试验项目的结束程序254
10.3临床试验项目结束后文件的存档255
第11章临床试验方案书的发展和管理/ 257刘川
11.1发展临床试验方案书的步骤257
11.1.1试验方案书筹备程序258
11.1.2发展临床方案纲要和概念表的管理258
11.1.3发展临床试验方案书的管理260
11.1.4发展临床试验修正书的管理262
11.2临床试验方案书设计应考虑的要点和常见的不足265
11.3临床试验项目纲要内容要素269
11.4临床试验方案书内容和框架格式270
11.5临床试验方案修正书279
第12章临床试验病例报告书的设计和管理/ 281刘川
12.1crf发展程序管理281
12.1.1crf的设计审批281
12.1.2crf质量控制评价287
12.1.3crf的印刷、装订和运送289
12.1.4crf的完成290
12.2crf的设计291
12.2.1crf的设计原则291
12.2.2crf的结构要素293
12.2.3crf的设计技巧295
12.2.4受试者日志的设计和管理295
12.3crf设计实例306
12.3.1crf书案例306
12.3.2crf完成指南样本328
第13章首次人体临床试验/ 334张晓光
13.1临床前动物实验334
13.2药政管理部门对临床试验的审批335
13.3首次临床试验设计337
13.3.1首次人体试验起始剂量的选择337
13.3.2剂量渐升试验中每一试验剂量的选择338
13.3.3受试者人数338
13.3.4剂量限制性毒性、最大耐受剂量、推荐ⅱ期剂量339
13.3.5试验项目及结果评估339
13.4小结340
第14章生物利用度和生物等效性临床试验/ 341张晓光
14.1生物利用度341
14.2生物等效性342
14.2.1生物等效性的概念342
14.2.2生物等效性试验在药品研发和生产中的作用343
14.3生物利用度和生物等效性试验方法343
14.3.1药物代谢动力学应用于ba和be344
14.3.2临床ba和be试验设计与操作中的注意事项346
14.3.3临床ba和be试验样品的收集348
14.3.4在测定血药浓度和计算药物代谢动力学参数时的注意事项348
14.4药物的生物药学分类348
14.5决定是否需要进行临床生物等效性试验的条件349
14.5.1口服液体制剂349
14.5.2混悬剂349
14.5.3 片剂和胶囊剂349
14.5.4用于局部治疗的口服制剂352
14.6小结352
第15章群体药物代谢动力学应用与试验设计/ 354张晓光
15.1非线性混合作用模型法应用于群体药物代谢动力学数据分析355
15.2群体药物代谢动力学和药效学在新药研发中的应用355
15.2.1在临床前动物实验中的应用356
15.2.2鉴别人体药物代谢动力学偏差的起源356
15.2.3群体药物代谢动力学在特殊病人群体上的应用356
15.2.4评价人种对药物代谢动力学的影响358
15.2.5评价性别对药物代谢动力学的影响358
15.2.6吸烟状况对药物代谢动力学的影响359
15.2.7共同服用的药物对受试药的药物代谢动力学的影响359
15.3群体药物代谢动力学试验设计360
15.3.1凭经验来确定取样点360
15.3.2用数学模型计算最佳样品点360
15.3.3受试者数量361
15.4小结361
第16章研究药物惨┪锵嗷プ饔玫牧俅彩匝樯杓朴敕椒/ 362张晓光
16.1药物惨┪锵嗷プ饔玫闹掷363
16.1.1以代谢酶为基础的相互作用363
16.1.2以转运蛋白为基础的相互作用363
16.2药物惨┪锵嗷プ饔醚芯坎呗365
16.2.1体外实验366
16.2.2人体试验371
16.3小结376
第17章研究药物安全性考量和监督/ 378刘川
17.1研究药物的不良反应术语定义及其管理378
17.1.1不良反应事件378
17.1.2严重不良反应事件381
17.1.3不良反应事件的特性归类和监督382
17.2临床试验的药物安全性数据的评价和运用385
17.2.1安全性分析中的常用参数385
17.2.2安全性分析的主要方法387
17.2.3不良反应事件名称的医学归类389
17.3新药的心脏安全性监测规范391
17.4药物安全性监督、报告和管理394
17.4.1临床试验阶段的药物安全性监督机制及其管理394
17.4.2不良反应事件的记录和报告的要求和方法399
17.4.3严重不良反应事件数据的核对403
17.4.4上市后药物安全性的监督与药物安全性的风险管理405
17.4.5安全性数据的质量管理和稽查413
17.5临床试验安全性监督实施和管理415
17.5.1临床试验安全性计划415
17.5.2核心安全性信息的管理418
17.6临床试验数据管理委员会422
17.6.1数据安全监督委员会422
17.6.2数据终点评价委员会428
第18章临床试验的数据管理和分析/ 433刘川
18.1临床数据管理计划书的建立434
18.2统计分析计划书和统计编程细则文件的建立437
18.3数据管理体系的准备和建立442
18.3.1数据和信息的概念442
18.3.2数据管理项目的准备443
18.3.3试验数据收集系统的建立和认证446
18.3.4数据输入、追踪、核查和修正448
18.3.5数据库的锁定和数据的发布456
18.4中期试验数据分析的管理460
18.5随机编码的管理464
第19章电子临床试验管理和操作/ 466刘川
19.1临床研究中的电子化临床体系467
19.2计算机辅助的临床数据收集和管理469
19.3电子化临床试验的药政监管要求477
19.3.1电子签名规范477
19.3.2安全性措施的实施和管理478
19.3.3数据质量和完整性管理479
19.3.4电子系统的认证482
19.3.5电子化系统的运营管理486
19.3.6电子化系统的风险管理488
19.4电子临床数据管理的发展趋势489
19.5电子临床试验数据系统的操作过程和管理494
19.5.1发展edc数据采集系统的程序和管理497
19.5.2edc系统的使用管理和角色的责任501
19.6临床数据交换标准的概念和运用504
第20章临床试验受试样本的随机化方法和管理/ 510朱元根
20.1完全随机化方法510
20.2变更板块随机化方法511
20.3分层板块随机化方法512
20.4动态适应随机化方法——极小化程序512
20.5如何在临床试验中应用随机化方法与实现它的步骤513
20.6随机分配方案的存档与管理515
20.7随机分配方案的解盲过程515
第21章样本的规模与可行性/ 521朱元根
21.1离散型样本大小的估计523
21.1.1离散型单样本大小的估计523
21.1.2离散型多样本大小的估计524
21.2连续型样本大小的估计526
21.2.1连续型单样本大小的估计526
21.2.2连续型多样本大小的估计527
21.3生存时间型样本大小的估计528
第22章临床试验的稽查操作和管理/ 531刘川
22.1稽查的基本方式和策略532
22.2申办者的稽查535
22.2.1申办者自身的稽查535
22.2.2申办者对研究机构和合同研究组织的稽查539
22.3伦理委员会对研究机构的稽查543
22.4药监当局对申办者和伦理委员会的稽查543
22.4.1药监当局视察的一般原则543
22.4.2药监当局对申办者的稽查和应对545
22.4.3药监当局对研究机构的稽查和应对549
22.5电子化临床试验系统的稽查/视察553
22.6临床试验过程的质量保证要点562
22.7临床试验中电子档案的稽查565
第23章临床试验药物供应的准备和管理/ 569刘川
23.1试验药物的计划和准备569
23.1.1临床试验药物供应计划570
23.1.2试验药物的标签和包装规范577
23.2试验药物的运送、收讫和储藏587
23.2.1运送和放行文件的准备587
23.2.2运送和收讫过程的监控589
23.2.3试验药物的储藏监督591
23.3试验药物的管理593
23.3.1试验药物管理手册的准备593
23.3.2试验药物的保管和分发管理594
23.3.3试验药物的计量清点监查和稽查598
23.3.4试验药物的转运、回收和销毁603
23.4生物样品和试验物质的管理610
第24章临床研究报告格式和管理/ 612刘川
24.1临床研究报告的准备和管理612
24.2临床研究报告的格式内容615
第25章临床试验经费预算和管理/ 623刘川
25.1公平市场价值原则623
25.2临床试验财务计划的管理627
25.3临床试验项目经费的策划和管理629
25.3.1研究者经费的预算策划和管理630
25.3.2试验项目经费的总预算策划和管理635
第26章临床试验国际药政事务管理和申报要求/ 642高蓉
26.1药政规范的培训643
26.2ich的通用技术文件643
26.3欧盟药政gcp指导原则650
26.3.1临床试验项目申请650
26.3.2新药市场授权审批653
26.3.3欧盟药物安全性监管要求655
26.4按照美国新药申请原则完成国际临床试验656
26.4.1临床试验的药监规范和文件要求656
26.4.2研究药物申请的要求658
26.4.3新药上市申请的要求662
26.4.4简要和补充新药申请的要求669
26.4.5生物药物许可申请671
26.4.6医疗器械申请672
26.4.7孤本药物申请676
26.4.8药物风险评价和降低策略677
26.5试验药物早期接触计划679
26.6世界主要国家和地区临床试验审批程序和时间比较683
第27章临床试验项目的有效管理和操作方法/ 689刘川
27.1临床试验项目管理和操作的特性和范畴690
27.2临床试验项目管理和操作的计划692
27.3临床试验项目管理和操作的控制697
27.3.1时间顺序的管理和控制698
27.3.2研究费用的管理和控制701
27.3.3研究人员的管理和他们的职责704
27.3.4临床试验项目结束或关闭管理713
27.4临床试验项目的风险管理715
第28章医疗器械和体外诊断试剂的临床试验药政要求和管理/ 720李元念
28.1医疗器械的定义和分类720
28.2医疗器械临床试验药政要求和管理723
28.2.1医疗器械的技术文件723
28.2.2临床试验的必需文件和步骤723
28.2.3临床试验方案设计的一般考量727
28.2.4上市后医疗器械临床试验方案设计要点729
28.3医疗器械临床试验豁免729
28.3.1中国境外企业生产的医疗器械729
28.3.2中国境内企业生产的医疗器械730
28.4医疗器械和药物临床试验的主要区别比较731
28.5体外诊断试剂临床试验的药政要求和管理732
28.5.1体外诊断试剂临床试验分类及样本要求732
28.5.2体外诊断试剂技术文件的要求733
28.5.3体外诊断试剂临床试验的设计原则733
28.5.4体外诊断试剂临床试验程序的特点和要求734
参考文献/ 737
附录1临床试验招募策略计划总结表742
附录2世界各国和地区临床试验药监和伦理委员会审批程序和时间一览表745
附录3国际主要药政规范和指南总结表750
附录4医疗器械产品分类方法流程图768
中英文术语对照表 771
索引 781